Rimegepant ndiye mpinzani pekee wa vipokezi vya CGRP duniani anayetumia teknolojia ya vidonge vya kufyonza kwa mdomo yenye hati miliki na ni dawa ya kwanza duniani ambayo inaweza kutumika kwa ajili ya matibabu na kuzuia mashambulizi makali ya kipandauso.
Mnamo Februari 27, 2020, Utawala wa Chakula na Dawa wa Marekani (FDA) uliidhinisha uuzaji wa vidonge vya remdesivir panicol sulfate chini ya chapa ya Nurtec® ODT.
Hadi sasa, njia kuu za sintetiki za remepiride, kiambato hai cha dawa, ni njia mbili zilizofichuliwa na mtengenezaji asili, Bristol-Myers Squibb, kwa kutumia (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-moja (kiungo 1) kama nyenzo ya kuanzia.
Njia ya 1: Remegapan huandaliwa kupitia mmenyuko wa hatua sita unaohusisha, miongoni mwa mambo mengine: kupunguza kundi la ketoni na sodiamu borohydride, klorini ya kundi la hidroksili na trifenilfosfini na N-chlorosuccinimide, kubadilisha atomi ya klorini na azidi ya sodiamu, kuondoa siliconization na tetrabutylammonium floridi, kuunganisha, na kupunguza kundi la azidi na trimethilfosfini. Njia imeonyeshwa hapa chini (Mchoro 3):
Njia ya 2: Kwa kutumia mchanganyiko 1 kama nyenzo ya kuanzia, remepam hutengenezwa katika hatua tatu (mmenyuko wa hatua moja wa tetraisopropoxytitanium, alumina, na palladium kwenye kaboni ili kutoa ufunguo wa kati 2a, uharibifu wa ulinzi ili kutoa ufunguo wa kati 2b, na kiunganishi). Njia imeonyeshwa hapa chini (Mchoro 4):
Kama inavyoonekana kutoka kwa fomula ya kimuundo, kiambato hai cha dawa cha molekuli ya Remegapan kina vituo vitatu vya chiral. Kuunda amini ya chiral katika nafasi ya 5 ya saikloheptane kunaleta changamoto kubwa kwa kuongeza uzalishaji wa kiambato hai cha dawa. Utafiti zaidi utazingatia kuboresha mchakato wa usanisi kwa wapatanishi muhimu wa kati 2a/2b.
Hati miliki CN114957247A inaelezea mbinu ya kuandaa viunganishi muhimu 2a/2b: kwa kutumia kiambato 3a kama nyenzo ya kuanzia, mmenyuko wa kufungua pete unaochagua kwa stereo hutokea kwa kitendanishi cha Lewis ili kuunda kiambato 3b, ambacho kisha hupitia mmenyuko wa Suzuki, ulinzi wa silanization, ubadilishaji, na uharibifu ili kumudu kiambato cha kati 2b katika takriban 54% ya mavuno ya jumla. Mbinu hii imeonyeshwa hapa chini (Mchoro 5):
Hati miliki CN116768938A inaelezea mbinu ya kuandaa ufunguo wa kati 2a: kwa kutumia kiwanja cha kabonili (4a) kama nyenzo ya kuanzia, kati 1 hutayarishwa kwa kupunguza, ulinzi wa TIPS, na mmenyuko na 2,3-difluorobromobenzene. Kati 1 hupitia mmenyuko usio na ulinganifu wa kupunguza-uchanganyiko chini ya kitendo cha kichocheo tata cha FeⅡ/EDTA na kisha hupitia ammonolysis na amonia ya maji ya 20% ili kutoa ufunguo wa kati 2a (Mchoro 6a).
Katika fasihi nyingine (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), mbinu ya kuandaa funguo ya kati 2b imeelezewa: kwa kutumia kiwanja 2 kama malighafi, funguo ya kati 2b hupatikana kupitia kichocheo cha AlⅢ/EDTA. Mbinu ni kama ifuatavyo (Mchoro 6b):
Hati miliki CN116640811A/CN116083385A inaelezea mbinu ya kuandaa viunganishi muhimu 2a/2b: kwa kutumia mchanganyiko 1/2 kama nyenzo ya kuanzia, viunganishi muhimu 2a/2b huzalishwa moja kwa moja kupitia mmenyuko wa transaminasi wa hatua moja. Mchakato huu sio tu una hatua fupi ya sintetiki lakini pia huboresha kwa kiasi kikubwa uteuzi wa chiral na mavuno ya viunganishi muhimu 2a/2b. Zaidi ya hayo, njia ya maandalizi ina sifa ya hali ya mmenyuko hafifu na shughuli salama za baada ya usindikaji, ambazo zinakidhi mahitaji ya uzalishaji wa viwandani (Mchoro 7).
Kiwanja cha pombe cha chiral 4b ni mtangulizi wa viambatanisho muhimu vya chiral amini 2a/2b. Hivi sasa, njia za sintetiki zinazopatikana hadharani huangukia katika makundi mawili: kemikali na kemeoenzyme.
Katika fasihi (Barua za Kikaboni, 2012, 14(18): 4938–4941), kampuni iliyofanya utafiti wa awali ilielezea njia ya kusanisi 4b kupitia upunguzaji usio na kipimo: kwa kutumia dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) kama nyenzo ya kuanzia, 4a ya kati ilipatikana kupitia mmenyuko wa mzunguko wa Dieckmann na dekaboksilasheni, na kisha kiwanja cha pombe cha chiral kilisanisiwa kupitia upunguzaji usio na kipimo kwa kutumia kichocheo cha chuma Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ na ubadilishaji wa 100% na ee≥99.9% (Mchoro 8).
Hapo awali, kampuni ya utafiti ilitaja katika hati miliki CN102066358B kwamba kiwanja cha diketoni (4a) kilipunguzwa hadi 4b kwa njia ya kimeng'enya, lakini haikufichua taarifa maalum kuhusu mmenyuko; baadaye, iliripotiwa katika machapisho (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) kwamba kiwanja cha diketoni kilipunguzwa hadi 4b chini ya kichocheo cha ketone reductase ES-KRED-119 na mavuno ya mmenyuko ya 81% na thamani ya ee ya 99.2% (Mchoro 9).
Ketone reductase ES-KRED-119 iliyotumika katika mbinu ya kimeng'enya hapo juu ilinunuliwa kutoka Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical ilirekebisha kimeng'enya hicho katika hati miliki ya CN202410502187.9, na mkusanyiko wa substrate unaweza kufikia 100 g/L.
Kupunguza kwa kimeng'enya bila ulinganifu kunafaa zaidi mahitaji ya viwandani kwa ajili ya usanisi wa misombo ya pombe ya chiral (4b). Uchunguzi uliofuata umelenga kuboresha vichocheo au uchunguzi na uboreshaji wa reductase za ketone, ambazo hazitajadiliwa kwa undani hapa.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Mbinu ya kutengeneza kisaikloheptapiridine, mpinzani wa kipokezi cha CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Mbinu za sintetiki za rimegepant na viambato vyake vya kati: China, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Mbinu ya kuandaa kichocheo cha chuma na bidhaa ya kati ya rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Utafiti wa awali kuhusu teknolojia ya usanisi wa sehemu ya chiral iliyo na florini ya Remegapan ya mpinzani wa kipokezi cha CGRP kupitia mbinu ya uunganishaji wa kichocheo isiyo na ulinganifu [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Yeye Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Mbinu ya kuandaa rimexam ya kati: Uchina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Usanisi wenye ufanisi mkubwa wa viambatisho muhimu vya polima kwa kutumia transaminasi iliyorekebishwa [J]. Utafiti na Maendeleo ya Mchakato wa Kikaboni, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Usanisi wa enantioselective wenye ufanisi na unaoweza kupanuliwa wa wapinzani wa CGRP [J]. Barua za Kikaboni, 2012, 14(18): 4938–4941.
Kanusho: Makala haya yamenakiliwa kutoka Yaozhi.com. Picha na maandishi haya yana hakimiliki na waandishi wao wa asili. Nakala hii ni kwa madhumuni ya kutoa taarifa pekee na haiakisi maoni ya jukwaa hili. Ikiwa una maswali yoyote kuhusu maudhui, hakimiliki, au mambo mengine, tafadhali acha ujumbe kwenye jukwaa hili, nasi tutayashughulikia haraka iwezekanavyo.
Hakimiliki © 2009-2026 YAOZH.COM. Haki zote zimehifadhiwa. Nambari ya Usajili ya Wizara ya Viwanda na Teknolojia ya Habari: ICP10200070-3
Nambari ya leseni ya utoaji wa huduma za mawasiliano ya simu zenye thamani kupitia Intaneti: YuB2-20120028. Cheti cha sifa ya utoaji wa taarifa kuhusu bidhaa za dawa kupitia Intaneti: (Yu)-Commercial-2021-0017
Tovuti za Yaozhi: Yaozhi.com | Habari za Yaozhi | Ukumbi wa Mihadhara wa Yaozhi | Yaozhi Media | Data ya Yaozhi | Sifa za Kampuni | Wasiliana Nasi
Hakimiliki © 2009-2026 YAOZH.COM. Haki zote zimehifadhiwa. Nambari ya Usajili ya Wizara ya Viwanda na Teknolojia ya Habari: ICP10200070-3
Muda wa chapisho: Januari-23-2026